Oyunda yozlaşmaya yüz bulmuş ve büyük kuruluşlar tarafından yönetilen 2042'nin Los Angeles şehrindesiniz. Siz Ghost diye anılan bir özel askeri oynuyorsunuz ve her hikayede olduğu gibi burada da tabii ki düşmanlarınız var. Amacınız, Gloria adındaki özel güçlere sahip olan kızı düşmanlarınızdan önce bulmak ve onun güvenliğini sağlamak. Fakat bu hiçte kolay değil çünkü karşınıza birçok engel çıkıyor. Yeri geliyor koca robotlarla mücadele ediyorsunuz, yeri geliyor kendi kişisel sorunlarınız ile ilgilenmeniz gerekiyor. Çıkar çatışmaları ve sizi engellemeye çalışan büyük kuruluşlara karşı ne yapacağınız tamamen sizin elinizde. Tanıştığınız herkesin kendi istekleri ve amaçları var. Kime güvenip güvenmeyeceğinize siz karar vereceksiniz. Acaba işleri batırıp görevinizde başarısız mı olacaksınız yoksa size verilen bu işi layıkıyla yerine getirip şehrinizi korumayı başaracak mısınız? Hepsinin cevabını öğrenmek için bu yolculuğa çıkmaya hazır mısınız?